TRATAMIENTO MEDICO NEUROBLASTOMA

Quimioterapia

Aunque la quimioterapia multifarmacológica ha mejorado la tasa de supervivencia de pacientes con muchos tipos diferentes de tumores (p. ej., tumor de Wilms), no tiene tal efecto en lactantes y niños con neuroblastoma localizado resecable con características biológicas y genéticas favorables. 

Para la enfermedad locorregional que no tiene amplificación de MYCN , todo lo que se necesita es la resección quirúrgica sola. 

los pacientes con enfermedad locorregional con factores biológicos y genéticos de mal pronóstico tienen un riesgo más alto y deben recibir un tratamiento más intensivo con quimioterapia de dosis intensiva de múltiples agentes, además de una variedad de terapias posteriores. 

Los pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen menos de 18 meses en el momento del diagnóstico reciben quimioterapia en dosis bajas, además de cirugía. 

Los pacientes con enfermedad en estadio IV que presentan amplificación de MYCN o que tienen más de 18 meses en el momento del diagnóstico siguen siendo la población más difícil de tratar. Históricamente, estos pacientes recibieron ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina. 9, 190, 191 Los pacientes en quienes fracasó este régimen de tratamiento recibieron doxorrubicina y tenipósido-

Aunque estos regímenes de quimioterapia no aumentaron de manera efectiva la tasa de curación de los pacientes con enfermedad en estadio IV, dicho tratamiento redujo el tamaño del tumor primario, a menudo eliminó las células tumorales de la médula ósea y, en ocasiones, se asoció con la maduración histológica de neuroblastoma maligno a ganglioneuroma benigno. . 

Desafortunadamente, solo el 40 % de los pacientes con enfermedad en estadio IV demostraron una respuesta completa a la quimioterapia; el 30% tuvo una respuesta parcial; y el 30% no respondía. 

Cuando la estimación clínica de la respuesta se sometió a confirmación por laparotomía, muchos pacientes que se pensaba que respondían a la quimioterapia en realidad tenían un tumor persistente que no se identificó en las pruebas preoperatorias. Una gran reserva de células en reposo que no proliferan es resistente a la quimioterapia. 

La administración secuencial cronometrada de fármacos específicos y no específicos del ciclo celular (ciclofosfamida y doxorrubicina, o cisplatino con tenipósido o doxorrubicina).

Esta mejora condujo a protocolos de tratamiento más agresivos e intensivos que utilizan múltiples agentes.

 A este tratamiento le sigue la consolidación de la remisión con terapia mieloablativa, trasplante autólogo de células madre, ácido 13-cis-retinoico y, posiblemente, la adición de inmunoterapia.

El propósito de la quimioterapia de inducción es reducir la carga tumoral en todo el cuerpo, tanto en el sitio primario como en los sitios de enfermedad sistémica.: ciclofosfamida, ifosfamida, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán y vincristina. 

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Radioterapia

El neuroblastoma es un tumor radiosensible,  se administra después de la terapia de inducción y la cirugía, cuando la enfermedad permanece mínima.

un régimen que incluye quimioterapia de dosis intensiva, cirugía y una dosis de 2100 cGy de radioterapia hiperfraccionada en el sitio primario en pacientes con neuroblastoma en estadio IV da tasa de control local superior al 90 %.

la radioterapia de haz externo se asocia con una toxicidad considerable en los niños en crecimiento, lo que provoca trastornos del crecimiento, deformidad ósea, deficiencia endocrina, cambios hipoplásicos en los tejidos blandos, atrofia de la piel y, lo que es más preocupante, neoplasias malignas secundarias en el portal de radiación. 

Las técnicas utilizadas para disminuir la toxicidad inducida por la radiación incluyen el hiperfraccionamiento de la dosis de radiación, que por lo general no reduce el efecto antitumoral deseado, y evitar la administración simultánea de agentes quimioterapéuticos que pueden potenciar el efecto de la radiación. 

La braquiterapia y la radioterapia intraoperatoria pueden confinar mejor el efecto de la radiación al tejido objetivo y evitar los tejidos normales circundantes. 

se puede lograr un control local temprano, solo el 38% de los pacientes con enfermedad en estadio IV que recibieron radioterapia intraoperatoria sobrevivieron después de 3 años. 

Algunos pacientes aún requieren radioterapia de haz externo suplementaria; se han descrito estenosis ureteral posoperatoria, estenosis de la arteria renal y neuropatías. 

Todos los pacientes con resección parcial del tumor tuvieron recurrencia, a pesar de la radioterapia, y posteriormente fallecieron. 

La radioterapia intraoperatoria a veces es engorrosa de realizar, si no cuentan con un quirófano en el departamento de radioterapia o equipo de radioterapia (incluidos los aceleradores lineales). En estas circunstancias, después de intentar la resección del tumor, el paciente debe ser transportado bajo anestesia general para el tratamiento de radiación.

Los niños con neuroblastoma avanzado refractario con afectación generalizada a menudo sufren dolor intenso debido a las metástasis. Kang et al. 194 emplearon radioterapia dirigida utilizando dosis submieloablativas de 131I -MIBG para paliar la enfermedad. 

El tratamiento estabilizó la enfermedad, alivió el dolor o mejoró el estado funcional, 31 % de los pacientes mostró una respuesta objetiva al tratamiento. Los sitios de tratamiento más comunes fueron el cráneo, la columna vertebral, la cadera y el fémur. 29% de los pacientes sobrevivieron 1 año o más (rango, 1 a 52 meses); sólo el 8% sobrevivió más de 3 años.

La radioterapia dirigida con MIBG también se ha utilizado en combinación con quimioterapia mieloablativa y terapia de protones para el neuroblastoma recurrente y refractario. 

La terapia de protones tiene la ventaja de administrar la radiación con mayor precisión que la radioterapia convencional. A medida que esté más disponible, puede desempeñar un papel más importante en el tratamiento de niños con neuroblastoma que requieren radioterapia. 

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Terapia mieloablativa

Se ha demostrado que la terapia mieloablativa, que usa dosis casi letales de mostaza con fenilalanina (melfalán) con rescate de médula ósea autóloga, mejora la tasa de respuesta tumoral. Una combinación de melfalán, doxorrubicina, tenipósido y una dosis baja de irradiación corporal total seguida de un TMO autólogo resultó en una tasa libre de recaídas del 40 % y, si se excluyeron las muertes por toxicidad, hubo una tasa de supervivencia a los 2 años de 34% en pacientes con enfermedad en estadio IV. 

El uso de células madre hematopoyéticas de sangre periférica purgadas ha demostrado tener beneficios de supervivencia sobre el uso de células alogénicas, principalmente debido a una mayor tasa de muerte tóxica y una mayor incidencia de enfermedad de injerto contra huésped en el último grupo. 

Los pacientes con enfermedad en etapa IV de alto riesgo tienen un mejor resultado con BMT, especialmente si tienen amplificación del oncogén MYCN .  }

Los informes preliminares están demostrando una supervivencia libre de eventos mejorada con la terapia de consolidación de trasplante en tándem secuencial rápida. 

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inmunoterapia

En las décadas de 1970 y 1980, se sugirió que la regresión del tumor en el neuroblastoma involucraba un mecanismo inmunológico, que resultaba de una relación inusual entre el tumor y el huésped. 

Se observó que los linfocitos de niños con neuroblastoma inhibían las colonias de neuroblastos en cultivo, pero no las células de otros tumores. 

Los linfocitos de pacientes con neuroblastoma también tienen una actividad asesina natural sistémica e in situ disminuida. 

El pilar de la inmunoterapia actual para el neuroblastoma implica GD2. GD2 es un antígeno de glicolípido de superficie que se encuentra abundantemente en todas las células de neuroblastoma. 

Las células dendríticas son objetivos potenciales para la inmunoterapia. Pueden mejorar el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos B activados por CD40, afectar directamente la función de las células asesinas naturales y actuar como presentadores de antígenos. 

Se ha demostrado que los gangliósidos derivados del neuroblastoma inhiben la función de las células dendríticas. 

La interleucina-12 (IL-12) es una potente citocina proinflamatoria que aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos T y las células asesinas naturales en reposo. 

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Terapias Adicionales

La infusión de 131 I-MIBG proporciona una forma de administrar radioterapia específicamente a las células de neuroblastoma, ya que es absorbida por más del 90 % de los neuroblastomas. 

El uso de este tratamiento solo da como resultado una respuesta en el 18% al 37% de los pacientes con enfermedad refractaria o recidivante. Los agentes biológicos, como los inhibidores de la histona desacetilasa, los inhibidores de la tirosina cinasa, los inhibidores del receptor de IGF-1, los inhibidores de N-myc, los inhibidores de ALK y varios agentes antiangiogénicos, también se están investigando. Se está explorando el uso de bisfosfonatos como un posible tratamiento para las metástasis óseas. 

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Esta neoplasia maligna pediátrica común sigue siendo un enigma debido a la gran variabilidad en el comportamiento del tumor. 

El tumor neuroblástico primitivo puede seguir una de tres vías posibles: 

1.regresión espontánea (apoptosis)

2.diferenciación y maduración a un ganglioneuroma benigno

3. proliferación tumoral y progresión maligna rápida. 

La ecografía fetal y los programas de cribado infantil han demostrado claramente que algunos tumores retroceden espontáneamente. 

El manejo basado en el riesgo permite la atención individualizada de cada paciente en función de la edad, el estadio INSS, la histología del INPC y las características biológicas y genéticas que afectan el comportamiento de cada tumor. 

Esto evita un tratamiento innecesario y potencialmente dañino en pacientes categorizados con tumores de bajo riesgo y que pueden evolucionar bien solo con cirugía (y ocasionalmente con observación sola en casos muy seleccionados). 

pronóstico 

bajo riesgo: bebés menores de 18 meses; con tumores localizados que pueden extirparse completo (estadios I y II) con histología de INPC favorable y factores biológicos y genéticos de bajo riesgo; y lactantes con enfermedad en estadio IV-S. 

Los bebés con neuroblastomas sólidos pequeños o quísticos detectados en las ecografías prenatales también tienen un resultado muy favorable. 

En pacientes con enfermedad en estadio IV-S y aquellos con enfermedad quística, multifocal, o tumores bilaterales y características biológicas favorables, la observación sola puede ser factible. 

Es importante el control ecográfico estrecho de estos casos en el primer año de vida para garantizar que el tumor se reduzca y experimente una regresión. 

El aumento del tamaño del tumor es indicación de intervención quirúrgica.

--En niños con tumores de alto riesgo, la identificación de marcadores tumorales adicionales y la detección de anticuerpos monoclonales efectivos contra el tumor, el desarrollo de técnicas mejoradas para limpiar la médula ósea de células tumorales, el uso de regímenes de quimioterapia nuevos y más efectivos y el uso de factores de crecimiento (p. ej., otros moduladores tumorales) para promover la regresión y la diferenciación pueden controlar la progresión de la enfermedad y mejorar el pronóstico de este tumor altamente maligno.